p53 – Mistrz i dowódca ad

Istnieją trzy sposoby, w jakie onkolodzy mogą korzystać z wiedzy o TP53. Po pierwsze, na wybór leczenia raka może wpływać status TP53 w guzie – pacjenci z nowotworem, który nosi mutację TP53, otrzymaliby jeden rodzaj leczenia, podczas gdy pacjenci bez takiej mutacji otrzymywaliby inne leczenie. Ale są cierniste szczegóły: zmiany w funkcjonowaniu p53 mogą uczynić guza wrażliwym na jeden rodzaj chemioterapii, ale odpornym na inny. Ponadto, jak wykazali Poeta i in. i inne, nie wszystkie pozornie szkodliwe mutacje TP53 mają taki sam efekt; co najmniej, mutacje będą musiały zostać podzielone na podgrupy, zanim lekarz będzie mógł zdecydować, w jaki sposób informacje te powinny zostać wykorzystane. Z tych powodów projekt prospektywnych badań, które będą wymagane do zatwierdzenia wniosków opartych na analizach retrospektywnych, będzie złożony. Po drugie, małe cząsteczki mogą być specjalnie zaprojektowane do bezpośredniego ukierunkowania na p53, lub może pośrednio, za pomocą techniki syntetycznej letalności, w której komórki są zabijane tylko wtedy, gdy zablokowane są dwie niezależne ścieżki. To podejście jest specyficzne dla komórek rakowych, ponieważ tylko one będą miały nieprawidłowy p53; kiedy drugi szlak jest przerywany przez wybrany lek, komórki rakowe są zabijane, ale normalne komórki nie. Technika ta została użyta z powodzeniem do zabijania komórek z niedoborem BRCA1 lub białka BRCA2 i jest obecnie stosowana u pacjentów z mutacjami linii zarodkowej w genie BRCA1 lub BRCA2, którzy mieli nawrót po początkowym leczeniu raka sutka lub jajnika. Jest to atrakcyjne podejście, ponieważ mutacje TP53 powodujące nieprawidłowe funkcjonowanie białka p53 są tak powszechne w przypadku raka.
Trzecia droga to terapia genowa z wykorzystaniem samego TP53. Pomimo wczesnego entuzjazmu nie udało się stworzyć skutecznej terapii genowej, a niedawne, dobrze nagłośnione katastrofy rzucają cień na całą dziedzinę. Co więcej, stało się oczywiste, że TP53 jest nie tylko genem nowotworowym, ale ma również szeroką rolę w funkcjonowaniu całego organizmu.2 Zatem zmiana funkcji, a nawet poziomu białka p53 może mieć głęboki wpływ na prawidłowe komórki. Na przykład, niewielka nadekspresja p53 we wszystkich komórkach myszy spowodowała przedwczesne starzenie. U ludzi polimorfizm Arg72 . Pro w p53 powoduje nieznaczne obniżenie aktywności białka. Zmiana ta wiąże się z niewielkim, ale prawdopodobnie znacznym wzrostem ryzyka zachorowania na raka, ale wydaje się również, że wiąże się ze zwiększoną długością życia. Być może p53, gdy funkcjonuje normalnie, działa regulująco na odnowę komórek macierzystych, a tym samym ma przeciwstawne działanie na raka i długowieczność poprzez ekspansję lub redukcję puli komórek macierzystych.
Wydaje się zatem, że p53 dotyka wielu części naszego życia – wzrostu, zdrowia, długowieczności i śmierci. Być może bardziej niż opiekunem genomu , p53 wydaje się być mistrzem i dowódcą kluczowych procesów komórkowych, które pomagają określić nasz los. Kontrolowanie tej cząsteczki, gdy zniknie, może okazać się trudne. Jak powszechnie zauważono, zastąpienie wadliwych dowódców nowymi, które są zaprojektowane do lepszej pracy, jest obarczone własnym niebezpieczeństwem.
Author Affiliations
Dr Foulkes jest dyrektorem programu w dziedzinie genetyki raka, wydziałów onkologii i genetyki człowieka na Uniwersytecie McGill w Montrealu.

[hasła pokrewne: pakuten allegro, dna moczanowa objawy zdjecia, bean boozled challenge allegro ]