Komórki zrębowe raka piersi z mutacjami TP53 i przerzutami do węzłów chłonnych ad 7

Stwierdziliśmy, że mutacje TP53 w zrębie dziedzicznych i sporadycznych raków sutka są związane ze zwiększoną częstotliwością utraty heterozygotyczności lub nierównowagi alleli we wszystkich markerach mikrosatelitarnych. Pomimo tego ogólnego wzrostu, znaleźliśmy tylko jeden marker w 43 dziedzicznych rakach sutka, który został zidentyfikowany jako gorąca plama związana z mutantem TP53: marker D2S1400 na 2p25.1, zawierająca E2F6, czynnik transkrypcyjny, który jest skierowany przeciwko BRCA1 i odgrywa ważną rolę w regulacja apoptozy.34 W przeciwieństwie do dziedzicznego raka piersi, sporadyczny rak piersi nie ma uogólnionej niestabilności genomowej30. Mimo to odkryliśmy, że mutacje TP53 w sporadycznym raku sutka są powiązane z 66 markerwami gorącej utraty heterozygotyczności lub nierównowagi alleli. Osiem gorących punktów związanych z mutacjami TP53 zarówno w nabłonku, jak i na mapie zrębu do regionów kodujących białka w szlakach powiązanych z p53. Na przykład 3q27.3 (D3S1262) zawiera TP73L, członka rodziny genów TP53; i p63, kodowane przez TP73L, ulega ekspresji wyłącznie w komórkach mioepitelialnych prawidłowej tkanki sutka, a jego zmniejszona ekspresja w raku sutka jest związana z progresją choroby.35 Ponadto, niektóre markery zidentyfikowane jako gorące punkty tylko w mapie zmutowanego nabłonka TP53 do regiony chromosomalne zawierające geny kodujące docelowe komórki p53. Tak więc, sporadyczne raki piersi muszą mieć wiele mechanizmów, które zakłócają normalną regulację komórkową, takie jak progresja cyklu komórkowego i punkty kontrolne, naprawa DNA i apoptoza. Nasze dane sugerują, że te mechanizmy, czy to w grze w zrębie, czy nabłonku, obejmują p53.
Ogólna częstotliwość utraty heterozygotyczności lub nierównowagi alleli była podobna w przedziałach nabłonkowych i podścielowych sporadycznych raków sutka. Somatyczne mutacje TP53 w zrębie wiązały się z utratą heterozygotyczności lub allelicznym brakiem równowagi w regionach chromosomalnych niosących geny związane z p53. Znaczące powiązanie między mutacjami TP55 zrębu i przerzutami węzłowymi w sporadycznych rakach piersi sugeruje, że takie komórki zrębowe zawierające mutacje zapewniają korzystne mikrośrodowisko dla rozprzestrzeniania się nowotworu (Figura 3). Stwierdziliśmy również, że nawet przy braku mutacji TP53 w zrębie sporadycznych raków sutka, utrata heterozygotyczności lub brak równowagi allelicznej w pięciu markerach mikrosatelitarnych był związany z przerzutami do węzłów chłonnych. Marker D10S677 (10q23.3) mapuje region zawierający gen kodujący fosfolipazę C, epsilon (PLCE1); ten enzym katalizuje hydrolizę polifosfoinozydów, a tym samym inicjuje wzrost i różnicowanie komórek. PLCE1, odpowiadające białko, pośredniczy w działaniu małych trifosfataz guanozynowych należących do nadrodziny Ras na cytoszkielecie aktyny i protruzji błony. 36. Inny marker, D16S3401 (16p13.3), mapuje się do regionu zawierającego gen kodujący komórki niemetastatyczne 4 ( NME4), członek rodziny kinaz nukleozydowych difosforanu. Funkcja białka NME4 jest nieznana, ale inny członek rodziny NME, NME1, jest regulowany przez p53 i zmniejsza potencjał przerzutowy.37
Nasze obserwacje sugerują, że z mutacją TP53 lub utratą heterozygotyczności lub alleliczną nierównowagą w pięciu specyficznych markerów zrębu przyspiesza progresję guza Jeśli nasze wyniki zostaną potwierdzone w dużym prospektywnym badaniu, analiza podciśnienia guza sutka pod kątem obecności mutacji TP53 i utraty heterozygotyczności lub nierównowagi alleli u pięciu markerów może pomóc w przewidywaniu statusu węzłów chłonnych (ryc. 3). Chociaż zaopatrywanie podścieliska za pomocą mikrochirurgii z wiązaniem laserowym jest obecnie złożone i być może poza rutynowym zastosowaniem klinicznym, analiza mutacji TP53 i pięciu markerów mikrosatelitarnych pod kątem utraty heterozygotyczności lub nierównowagi alleli obejmuje techniki rutynowo stosowane w laboratoriach klinicznych.
Film wideo przedstawiający mikrodyssekcję laserem rakowej tkanki piersi w celu dalszych analiz molekularnych jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org.
[hasła pokrewne: wiedźmin 3 edycja kolekcjonerska allegro, pediatra pruszków, nfz przeglądarka skierowań do sanatorium ]